В ходе борьбы за власть внутри ВКП(б) погибли все четверо детей Троцкого от двух браков, а также его первая жена и сестра, два племянника (сыновья сестры Ольги) и два зятя (второй муж дочери Платон Волков и первый муж сестры Каменев). Была репрессирована даже сестра второй жены — Натальи Седовой.

Дочь Троцкого Нина Невельсон умерла от туберкулёза в 1928 году во время ссылки Троцкого в Алма-Ату, причём самому Троцкому было отказано в разрешении её посетить. Вторая дочь — Зинаида Волкова — также заразилась туберкулёзом и получила разрешение советских властей выехать на лечение в Берлин. В январе 1933 года, после требования Германии немедленно покинуть страну, в состоянии депрессии покончила жизнь самоубийством.

Старший сын Троцкого Лев Седов, активный троцкист и один из ближайших помощников отца во время алма-атинской ссылки и после изгнания из СССР, умер после операции в Париже в 1938 году при подозрительных обстоятельствах. Троцкий посвятил своему сыну статью «Лев Седов. Сын, друг, борец», в которой фактически обвинил в его смерти «отравителей ГПУ».

Другой сын Троцкого — Сергей Седов — отказывался принимать участие в политической деятельности отца. По утверждению самого Троцкого Сергей «повернулся спиной к политике с 12 лет». Во время ссылки своего отца он несколько раз его навещал, во время изгнания доехал вместе с ним до Одессы, однако покинуть СССР отказался.

В ночь с 3 на 4 марта 1935 года Сергей Седов был арестован по подозрению в связях с племянником Каменева Л. Б., Розенфельдом Борисом Николаевичем. В мае 1935 года Троцкому удалось получить сообщение об аресте своего сына. Троцкий и Наталья Седова попытались обратиться к международной общественности, но безуспешно, все их письма были проигнорированы. Версия следствия о подготовке Седовым и Розенфельдом убийства Сталина не подтвердилась, однако сам Седов постановлением внесудебного органа — Особого совещания при НКВД СССР — в июле 1935 года был сослан на 5 лет в Красноярск за «троцкистские разговоры». К моменту высылки сына из Москвы в Красноярск Троцкий уже находился в постепенно усиливающейся изоляции от новостей из СССР, и в своём дневнике отметил лишь, что от сына прекратились письма, «очевидно, и его выслали из Москвы».

В сентябре Сергей Седов был принят на работу в качестве инженера-специалиста по газогенераторным установкам на Красноярский машиностроительный завод. Уже в мае-июне 1936 года Сергей Седов был арестован по обвинению в так называемом «вредительстве» и попытке якобы «отравить рабочих генераторным газом». Согласно исследованиям историка Дмитрия Волкогонова, предлогом для репрессий послужило происшествие: дежурный слесарь Б. Рогозов уснул, забыв перекрыть кран газификатора, после чего цех наполнился газом. Утром рабочие проветрили помещение, никаких последствий происшествие не повлекло.

29 октября 1937 года Сергей Седов был расстрелян, так и не признав себя виновным и не дав никаких показаний. Жена Сергея Седова — Генриетта Рубинштейн — была осуждена на 20 лет лагерей, у пары осталась дочь Юлия (в замужестве Аксельрод, род. 21 августа 1936, в 1979 эмигрировавшая в США, в 2004 — в Израиль). К моменту расстрела своего сына изоляция Троцкого от событий в СССР стала окончательной: по крайней мере, ещё 24 августа 1938 он не знал о случившимся, считая, что Сергей Седов «бесследно исчез».

Родная сестра Троцкого и первая жена Каменева Л. Б. — Ольга — в 1935 году выслана из Москвы. Оба её ребёнка (племянники Троцкого) расстреляны в 1938—1939, сама Ольга Троцкая расстреляна в 1941.

Внук Льва Троцкого (сын его старшей дочери Зинаиды Волковой) — Всеволод Платонович Волков (Сева, род. 7 марта 1926, Москва) — впоследствии мексиканский химик и троцкист Эстебан Волков Бронштейн (Esteban Volkov Bronstein). Одна из четырёх дочерей Всеволода (правнучек Л. Д. Троцкого) — Нора Д. Волкова (Nora D. Volkow, род. 27 марта 1956, Мехико) — известный американский психиатр, профессор Брукхейвенской национальной лаборатории, с 2003 года — директор Национального института наркомании в составе Национальных институтов здоровья (США). Другая дочь — Патрисия Волков-Фернандес (Patricia Volkow-Fernández, род. 27 марта 1956, Мехико) — мексиканский врач, автор научных исследований в области синдрома приобретённого иммунодефицита. Старшая дочь — Вероника Волкова (Veronica Volkow, род. 1955, Мехико) — известная мексиканская поэтесса и искусствовед. Младшая дочь — Наталия Волкова (Natalia Volkow, или Natalia Volkow Fernández) — экономист, заместитель директора по связи с учебными заведениями мексиканского Национального института статистики, географии и информатики.

Что касается праправнуков Троцкого, в настоящее время они проживают в трёх разных странах: дочь Ольги Бахваловой — в Москве, несколько внуков Всеволода Волкова — в Мехико, а также трое детей Давида Аксельрода в Израиле.