В 1723 году Спиридов начал службу на флоте добровольцем, в 15 лет после сдачи экзаменов по навигационным наукам был произведён в гардемарины и направлен на Каспийское море; командовал гекботами «Святая Екатерина», «Шах-Дагай», плавал от Астрахани до берегов Персии, обучаясь у А. И. Нагаева, впоследствии известного адмирала, гидрографа и составителя морских карт. Нагаев был весьма доволен усердием способного моряка. С 1732 года Григорий Андреевич служил в Кронштадте, где досрочно получил чин мичмана, ежегодно находился в плаваниях по Балтийскому морю.

В 1738 году, став адъютантом вице-адмирала П. П. Бредаля, участвовал с ним в Азовской экспедиции Донской военной флотилии, которая совместно с сухопутной армией вела войну с Турцией; в этой войне Спиридов отважно действовал во всех морских боях, получил боевую закалку.

В 1741 году он был командирован в Архангельский порт, откуда на одном из новопостроенных кораблей сделал переход в Кронштадт. В течение десяти лет командовал придворными яхтами и линейными кораблями, стал известен на Балтийском флоте и в Петербурге. В 1754 году Спиридов был произведён в капитаны 3-го ранга и послан в Казань для организации доставки лесов в петербургское Адмиралтейство. В 1755 году он стал членом комиссии по рассмотрению регламента для флота, а в следующем году назначен ротным командиром в Морской шляхетный кадетский корпус.

Размеренный ход службы был прерван Семилетней войной 1756—1763 годов. Господство русского флота на Балтике способствовало успешной борьбе России с Пруссией на сухопутном театре войны. Участвуя в кампаниях Балтийского флота, Григорий Спиридов командовал кораблями «Астрахань» и «Святой Николай», ходил в Данциг (Гданьск) и Швецию, к Стральзунду и Копенгагену. В 1761 году он с двухтысячным десантным отрядом пришёл на помощь генералу П. Румянцеву, осаждавшему приморскую крепость Кольберг (Колобжег), и заслужил от него высокую оценку своими действиями. Румянцев характеризовал его как «честного и храброго офицера». В 1762 году Григорий Андреевич был произведён в чин контр-адмирала. Командуя Ревельской эскадрой, он прикрывал русские коммуникации на Балтике. После войны авторитетный военный моряк являлся главным командиром Кронштадтского и Ревельского портов, затем командовал всем флотом на Балтийском море.

Самый трудный и ответственный период военной биографии Спиридова пришёлся на русско-турецкую войну 1768—1774 годов. Екатерина II решила подкрепить сухопутную кампанию против Турции действиями в Средиземном и Эгейском морях и направить в район Греческого архипелага экспедицию русского флота. Во главе первой эскадры был поставлен Спиридов, только что произведённый в адмиралы. 17 июля 1769 года Екатерина II посетила корабли, готовившиеся к отплытию, наградила адмирала орденом святого Александра Невского и, благословляя к походу, надела ему на шею образ Иоанна Воина. Она приказала выдать офицерам и матросам четырёхмесячное жалованье «не в зачёт» и потребовала немедленного выхода эскадры в плавание. Перед адмиралом стояла трудная задача — проложить путь в восточную часть Средиземноморья, совершив туда первый в истории русского флота переход из Балтийского моря.

Переход был осложнён отсутствием собственных баз на пути следования, тяжёлыми погодными условиями, болезнью Григория Андреевича в начале пути. Вследствие повреждения кораблей и их вынужденных остановок для ремонта эскадра двигалась медленно. Это вызывало недовольство императрицы, требовавшей от Спиридова: «…не допускайте до посрамления перед целым светом. Вся Европа на вас и вашу эскадру смотрит». Нервничал и генерал-аншеф Алексей Орлов, назначенный главнокомандующим в экспедиции и поджидавший русский флот в Ливорно.

В феврале 1770 года Спиридов прибыл к полуострову Морея (Пелопоннес), вскоре туда подошла вторая эскадра под командованием Д. Эльфинстона. Под общим руководством графа Орлова эскадры начали боевые действия, осложнявшиеся привходящими обстоятельствами — трениями между графом и адмиралом, а также недисциплинированностью Эльфинстона. В феврале — мае эскадры высадили несколько десантов на Морее, овладели базами Наварин и Итилон. Турция была вынуждена перенацелить свой флот с поддержки сухопутной армии на борьбу в море, а заодно отвлечь часть сухопутных войск с Дунайского театра войны.